Аутофагия — это процесс, с помощью которого клетки очищаются от повреждённых или ненужных компонентов. Это своего рода «уборка» внутри клеток: они распознают и разлагают те элементы, которые стали избыточными или испорченными, что способствует поддержанию здоровья клеток и их нормальному функционированию.
Процесс аутофагии важен для поддержания жизнедеятельности организма, так как помогает справляться с стрессами, например, при голодании или заболеваниях. Аутофагия связана с различными аспектами метаболизма и может способствовать продлению жизни клеток, улучшению их адаптации и повышению устойчивости к различным нарушениям.
Терапевтические стратегии на основе аутофагии: возможности и трудности
Аутофагия играет жизненно важную роль в обеспечении нормального функционирования клеток и всего организма. Недостаток этого процесса может привести к множеству заболеваний и ухудшению здоровья в целом, в то время как его активация может способствовать сохранению здоровья и молодости. Данная работа нацелена на изучение молекулярных основ и патобиохимических механизмов, связанных с аутофагией, в контексте метаболических, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и онкологических заболеваний для разработки новых терапевтических методов.
Аутофагия представляет собой механизм саморазрушения, критически важный для поддержания энергетического балансирования в сложные моменты и в ответ на стресс, вызванный недоеданием. Этот процесс также способствует удалению неправильно свернутых или агрегированных белков, очищает поврежденные органеллы, такие как митохондрии, и избавляет клетку от внутриклеточных патогенов. Проблемы с аутофагией нарушают клеточный гомеостаз и могут способствовать возникновению различных заболеваний.
Таким образом, исследование механизмов, регулирующих аутофагию, имеет решающее значение для понимания причин множества заболеваний и возможных подходов к их лечению. Используемый метод исследования был аналитическим; проанализировано и обобщено 125 недавних научных публикаций касательно аутофагии и её функций в патологических и терапевтических процессах.
Результаты исследований показывают, что человеческое тело состоит из триллионов клеток, и со временем в тканях скапливаются расходуемые органеллы и поврежденные белки, мешая нормальному функционированию организма. Чтобы поддерживать здоровье на протяжении всей жизни, организм разработал эффективный механизм очистки дефектных клеточных компонентов и защиты от заболеваний – аутофагию. Данный процесс клеточной регенерации незаменим для общего состояния здоровья.
Аутофагия помогает очищать клетку от поврежденных белков, что критически важно для их выживания. Роль аутофагии в таких состояниях, как онкогенез, нейродегенеративные нарушения, болезни сердца и ожирение, позволяет переосмыслить этиопатогенез данных патологий. Модуляция аутофагии, как поведенческими, так и фармакологическими методами, открывает новые горизонты для профилактики и лечения.
Современные научные исследования выявляют, что пищевые компоненты, такие как резвератрол, куркумин и некоторые полифенолы, могут активировать аутофагию, предоставляя новые возможности для разработки диетических вмешательств, направленных на профилактику заболеваний. Кроме того, практики, связанные с физической активностью, такие как высокоинтенсивные интервальные тренировки, также обнаруживают способность повышать уровень аутофагии, что может быть полезно для улучшения метаболического здоровья и снижения рисков заболеваний.
Несмотря на обещающие результаты, существуют трудности в реализации терапий, основанных на модуляции аутофагии. Например, не все механизмы аутофагии до конца изучены, а специфика взаимодействий между различными путями аутофагии и другими клеточными процессами требует дальнейшего понимания. Также необходимы клинические испытания для подтверждения эффективности и безопасности новых терапевтических подходов, направленных на угнетение или активацию аутофагии при лечении специфических заболеваний.
Аутофагия: история исследований и Нобелевская премия 2016 года
Авторы материала
Александра Евстафьева, доктор химических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии гена, Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова
Снижение воспалительных процессов и аутофагия
Аутофагия оказывает влияние на воспалительные реакции, способствуя регуляции цитокинов и устранению опасных патогенов. Ключевые аспекты включают контроль за цитокиновыми «штормами», уничтожение внутриклеточных патогенов и уменьшение аутоиммунных реакций. Эти свойства позволяют рассматривать методы, способствующие аутофагии, как перспективные для терапии хронических воспалительных заболеваний.
Замедление процессов старения
Старение – это сложный, многофакторный процесс, сопровождающийся накоплением поврежденных белков и окислительным стрессом. Исследования показывают, что активная аутофагия связана с увеличением продолжительности жизни. Поддержание «чистоты» клеток содействует оптимальному функционированию органов и систем. Активация аутофагии способствует более эффективной работе клеток и повышает их устойчивость к стрессовым ситуациям.
Как эффективно использовать аутофагию?
Благодаря профессору Ёсинори Осуму из Токийского технологического института, мир узнал о механизмах аутофагии – процессе удаления ненужных клеточных компонентов. Нобелевская премия по физиологии и медицине, полученная г-ном Осумой в 2016 году, безусловно, была оправдана. Теперь остаётся вопрос: сможет ли наука найти способы применения аутофагии в практической медицине?
Объясняя решение Нобелевского комитета отметить именно эту работу, Дмитрий Жарков, заведующий лабораторией геномной и белковой инженерии Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, отметил, что аутофагия в последнее время привлекла внимание научного сообщества. Одно из направлений, в которых ищут её применение, – это продление жизни человека. Теоретически это возможно через усиление аутофагии: если активировать данный процесс, клетки будут быстрее обновляться и дольше выполнять свою функцию, что создаёт условия для долголетия.
По мнению биолога, аутофагия может быть использована для лечения нейродегенеративных заболеваний, а также инфекций, вызванных бактериями и вирусами, включая онкологические болезни.
— Однако в случае с онкологией аутофагия имеет две стороны. С одной стороны, она способствует уничтожению раковых клеток за счёт удаления поврежденных внутриклеточных элементов. С другой стороны, в определенных условиях она может помочь им выжить, например, при нехватке кислорода или питательных веществ. Тем не менее, зная молекулярные механизмы и регулируя нужные белки с помощью классической фармакологии, можно заставить аутофагию работать более эффективно или, наоборот, замедлить её, обеспечивая выборочный подход. Это требует значительных исследований, но такая возможность существует, — утверждает Дмитрий Жарков.
Что касается инфекционных заболеваний, именно фтизиатры больше всего заинтересованы в эффективном использовании аутофагии. Ещё весной этого года, задолго до объявления Нобелевским комитетом своих решений, в одном из научных журналов вышел обзор «Аутофагия в патогенезе туберкулёза», подготовленный группой учёных из Новосибирска. В него вошли результаты исследований, проводившихся по данной теме в разных странах.
Как отмечают авторы статьи, аутофагия представляет собой ключевой иммунный механизм, который определяет устойчивость организма к внутриклеточным патогенам, включая микобактерии туберкулёза (МБТ). В 2004 году американские исследователи впервые показали, что фармакологическая индукция ксенофагии (одного из видов селективной аутофагии) снижает выживаемость МБТ в инфицированных макрофагах.
Может показаться, что борьба с туберкулезом уже близка к завершению. Однако на самом деле это вовсе не просто задача. Как указывают новосибирские учёные, эффективность защитной роли аутофагии зависит от соотношения активирующих и подавляющих факторов: «Хотя ранняя реакция инфицированных клеток и иммунной системы на инвазию МБТ сопровождается активацией аутофагии, микобактерии способны избегать обнаружения и ингибировать аутофагию уже на ранних этапах инфекции».
Как же обмануть хитрую микобактерию туберкулеза? Один из возможных методов – фармакологическая индукция аутофагии. Исследования, проведенные за границей in vitro, продемонстрировали снижение численности и жизнеспособности микобактерий в инфицированных макрофагах под действием одного из иммунодепрессантов. Выяснилось, что активное вещество этого медикамента является ингибитором mTORC1 – белкового комплекса, который выступает в роли главного «выключателя» аутофагии внутри клетки. К сожалению, кроме положительных эффектов, эксперименты показали также и множество негативных последствий использования иммунодепрессанта как стимулятора аутофагии.
На данный момент не существует фармацевтических препаратов, способных усиливать аутофагию без негативных последствий для иммунной системы. Однако исследовательская работа продолжается. Как отмечается в обзоре, «стимулом к действиям является тот явный факт, что фармакологический «перезапуск» аутофагии оказывается эффективным и не вызывает сопротивления со стороны микобактерий».
Если учёным удастся найти правильный подход к аутофагии и «активировать» этот механизм на необходимом уровне, они смогут создать новые терапевтические стратегии для лечения туберкулёза, включая случаи с множественной и широкой лекарственной устойчивостью, а также повысить эффективность вакцинации БЦЖ, обеспечивая формирование специфических адаптивных реакций против микобактерии.
Кроме того, аутофагия играет важную роль в клеточном метаболизме и регенерации тканей. Например, активация аутофагии может способствовать восстановлению поврежденной печени и улучшить результаты лечения при хронических заболеваниях печени. Исследования показывают, что такие соединения, как ресвератрол и куркумин, могут стимулировать аутофагию и тем самым оказывать защитное действие на различные органы.
Научные исследования также указывают на потенциальные преимущества аутофагии в борьбе с возрастными заболеваниями. Изучая модели старения, учёные обнаружили, что активация аутофагии может замедлить процесс старения клеток и улучшить общее состояние здоровья. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как оптимально использовать аутофагию для получения максимальной пользы для здоровья человека.
Микротрубочки
Аутофагия
Понятие «аутофагия», которое в переводе с греческого означает «самопоглощение», обозначает один из ключевых процессов саморегуляции. Он заключается в удалении из функционирующей клетки как её внутренних дефектных органелл и белков, так и чуждых патогенных структур.
Изначально в 1960-х годах учёные заметили, что клетки, испытывающие энергетический дефицит или окислительный стресс, способны разрушать свое внутреннее содержимое, заключая его в мембранные везикулы (фагофоры), которые впоследствии сливаются, образуя аутофагосомы, направляемые в лизосомы для последующей деградации. Этот процесс получил название макроаутофагия.
В 2016 году за «открытие механизмов аутофагии» Нобелевская премия по физиологии и медицине была вручена Ёсинори Осуму. Он проводил эксперименты с мутированными дрожжами, которые не имели ферментов для лизосомального разрушения и понижали уровень питательных веществ для стимуляции процессов аутофагии. В лизосомах этих дрожжей были обнаружены большие скопления аутофагосом, затем Осумо выделил ключевые гены, задействованные в данном процессе.
На данный момент выделяют три основных типа аутофагии: макроаутофагия, микроаутофагия и аутофагия, регулируемая белками-шаперонами. Из всех этих типов именно механизмы макроаутофагии изучены в наибольшей степени, и их сбой может привести к множеству различных заболеваний.
Множество научных работ подтвердило важность аутофагии в таких процессах, как замедление опухолевого роста, поддержание как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, регуляция системного воспаления, а Влияние на нейродегенеративные процессы и старение организма. Нарушение способности клеток к аутофагии, вызванное как внешними, так и внутренними факторами, может ускорить их гибель и потенциально сократить продолжительность жизни.
В настоящее время методы воздействия на генетические и молекулярные механизмы автопагии рассматриваются как современные подходы для терапии и предотвращения различных заболеваний. Среди наиболее эффективных индукоров аутофагии выделяются голодание и ограничение калорийности пищи. Эта концепция легла в основу популярных диет, таких как интервальное голодание, при котором еда принимается в течение 8 часов, за которыми следует 16 часов строгого воздержания от пищи.
Существует множество моделей интервального голодания, применяемых в экспериментах с лабораторными животными, которые показали улучшение когнитивных функций и замедление процессов старения. Также имеется свидетельство о противовоспалительных свойствах данного типа диеты. В ходе исследований было отмечено повышение разнообразия кишечной микробиоты после соблюдения Рамадана, который можно считать одной из вариаций периодического голодания. Будущие открытия в этой тематике могут значительно изменить наше восприятие понятия о здоровом образе жизни.
- Ying Yang1 ● Daniel J. Klionsky1. Аутофагия и болезни: неразрешенные вопросы. Cell Death & Differentiation. Получено: 21 октября 2019 / Переработано: 3 декабря 2019 / Принято: 6 декабря 2019
- Beth Levine a,b,c,1 и Daniel J. Klionsky d. Аутофагия становится лауреатом Нобелевской премии 2016 года по физиологии или медицине: Прорывы в исследованиях, основанных на пекарских дрожжах, способствуют прогрессу в биомедицинских исследованиях. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 10 января
- Beth Levine 1,2,* и Guido Kroemer 3,4,5,* Аутофагия в патогенезе заболеваний. Cell. Авторская рукопись; доступно в PMC 16 июня 2009 года.
- Mary-Catherine Stockman, RD, LDN,1 Dylan Thomas, MD,1 Jacquelyn Burke, MS, RD,2 и Caroline M. Apovian, MD. Интервальное голодание: стоит ли ожидание лишнего веса? Curr Obes Rep. Авторская рукопись; доступно в PMC 2019 года
- Структурные изменения в микробиоме кишечника после поста в Рамадан: пилотное исследование C. Ozkul, M. Yalinay, T. Karakan
